Introductie
Als geneeskundestudent aan de Universiteit van Utrecht heb ik me altijd erg geïnteresseerd voor het begrijpen van het complexe centrale zenuwstelsel. Met name betrof deze interesse de neuropathofysiologie en de regeneratieve potenties van de hersencel na zuurstofdeprivatie zoals vaak voorkomt na een beroerte. Aan het Experimentele in vivo NMR laboratorium van het Image Sciences Instituut (Universitair Medisch Centrum Utrecht, UMCU) van Prof. Dr. Ir. M.A. Viergever heb ik onder begeleiding van Dr. R.M. Dijkhuizen een onderzoek naar functioneel herstel van grote herseninfarcten na behandeling met chirurgische decompressie (hemicraniëctomie) bij ratten gedaan. Dit werd uitgevoerd als experimenteel model naast een klinische trial aan het UMCU in samenwerking met Dr. H.B. van der Worp (afdeling Neurologie) en Dr. F.P.T. Hamers (Rudolf Magnus Instituut voor Neurowetenschappen en Farmacologie).

Ik was zeer verheugd dat Dr. E.H. Lo, associate Professor aan Harvard Medical School, mij de mogelijkheid bood om gedurende 8 maanden het onderzoek naar functioneel herstel na cerebrale ischemie te kunnen vervolgen aan het Neuroprotection Research Lab van Massachusetts General Hospital (MGH) in Boston. Voor de behandeling van het ischemische herseninfarct bestaat tot op heden slechts één beperkte acute therapie, nl. met thrombolytica tot 3 uur na de vasculaire occlusie. Daarom is het vinden van een therapie voor de bevordering van het neurologisch herstel op de lange termijn vooral heel belangrijk. Aan Harvard Medical School (HMS) heb ik onderzoek gedaan naar de neuroprotectieve effecten van lithium en de groeifactor basic-FGF-2 op het functioneel herstel van het herseninfarct in de rat m.b.v. functionele MRI (fMRI). Dit sloot goed aan op mijn opgedane ervaring met en kennis van onderzoekstechnieken in Utrecht. Hierdoor kon ik naast het leren van nieuwe technieken zoals o.a. immunohistochemie en cerebrale perfusie metingen, direct beginnen met het uitvoeren van controle-experimenten. Het fMRI-onderzoek hebben we uitgevoerd mede onder begeleiding van Prof. Dr. B.R. Rosen aan het grootste MRI-onderzoekscentrum (Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging/MGH en HMS).  Er bestaat daar zeer veel expertise op het gebied van neurovasculair en fMRI-onderzoek. We konden daarom ook eenvoudig en efficiënt samenwerken met het Neuroscience Center/MGH (gespecialiseerd in herseninfarcten) en de Molecular Neurobiology section van National Institutes of Health in Washington DC.

Hieronder volgt een korte samenvatting van onze bevindingen, die mede financieel mogelijk gemaakt werden door de Dr. Saal van Zwanenbergstichting:

Onderzoeksstage Boston (MA, USA)
De neuroprotectieve effecten van lithium en de groeifactor b-FGF-2 op het functioneel herstel na een acuut herseninfarct in de rat werden onderzocht m.b.v. functionele MRI (fMRI) na 2 weken.
We bestudeerden eerst het hemodynamisch herstel in de primaire motorische en sensorische cortex (M1S1-fl) van de aangedane hersenhelft bij elektrische voorpootstimulatie in onbehandelde infarctratten. Later voerden we hetzelfde protocol uit op de 2 groepen behandelde ratten (LiCl en FGF, resp.) en hun controles (NaCl en albumine, resp.). Bovendien werd in de lithiumstudie (n=12) histologisch de hoeveelheid BDNF(=brain-derived neurotrophic factor) bepaald. In de FGF-studie (n=16) werd immunohistochemie verricht m.b.v. antistoffen op verschillende neuronale groei-markers. In beide groepen werd ook de neurologische score getest. Zeer opmerkelijk wordt een kleine ipsilaterale response bij stimulatie van de ipsilaterale voorpoot, die enkele seconden vertraagd is t.o.v. het begin van de bekende elektrofysiologische response in de contralaterale hemisfeer, zowel in gezonde ratten als in infarctratten met een gelijke amplitude waargenomen. Deze kennelijk vertraagde fysiologische response lijkt op een secundaire of latere extra bloedtoevoer naar de ipsilaterale M1S1-fl cortex omdat zenuwvezelgeleide bloedvolume-responsen binnen enkele milliseconden ontstaan. Functionele kenmerken van de thalamus kunnen een belangrijke rol spelen in het herstelproces van het herseninfarct m.b.t. nieuwe wegen in neuronale connectiviteit. Functionele plasticiteit tijdens herstel na een beroerte blijkt makkelijker te worden weergegeven m.b.v. een groter CBV-gewogen fMRI-signaal (afhankelijk van het cerebrale bloedvolume) dan m.b.v. het zwakkere BOLD-signaal (afhankelijk van de hoeveelheid geoxygeneerd bloed). Verscheidene hemodynamische en metabole factoren in het herstellend hersenweefsel kunnen hieraan ten grondslag liggen. De eerste resultaten van deze studie over de verschillentussen deze 2 fMRI modaliteiten zijn jl. weergegeven in een publicatie in het Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism (2005 Mar 9).

Ondanks negatieve resultaten in de neurologische score en de histologie tot zover, blijkt de behandeling met 14 dagelijkse subcutane LiCl-injecties verhoogde BOLD-activaties te veroorzaken t.o.v. de controles. Het verbeterde neurofysiologische en daarmee functionele herstel van deze ratten betekent een verhoogde zuurstofopname van de neuronen en/of een verhoogde cerebrale perfusie in de aangedane M1S1-fl cortex. Het geobserveerde vergelijkbare functionele herstel (BOLD en CBV) in zowel de eenmalig intracerebroventriculair (icv) geïnjecteerde FGF- als controle albumine-ratten zal nu gecontroleerd worden met de fMRI-resultaten na eenmalige icv injectie met 0.9% NaCl. De neurologische scores van de FGF- en albumine-groep lieten ook geen ignificant verschil zien. Verdere onderzoeken naar lange termijn effecten op het functioneel herstel door FGF zullen nodig zijn i.v.m. andere dosering en eerdere en/of andere toedieningsmogelijkheden. Snelle toediening van FGF kan in de toekomst veel ischemisch randweefsel (penumbra) redden en voorkómen in apoptose te gaan.