Marijke van Aken
London Regional Cancer Program, London, Ontario, Canada

Motivatie
In 2001 startte ik met de studie geneeskunde aan de Universiteit Utrecht. Een belangrijke reden voor mij om deze studie te kiezen was dat ik me erg interesseerde voor het  (dis)functioneren van het menselijk lichaam. Tevens spraken het persoonlijke contact met patiënten en een mogelijke rol in de  begeleiding van patiënten als toekomstig arts mij erg aan. De eerste twee jaar van de opleiding waren voornamelijk gericht op het eigen maken van theoretische kennis en klinische vaardigheden. Vanaf het derde jaar startten de co-schappen. Ik koos ervoor om het co-schap Interne geneeskunde op de afdeling Medische Oncologie te lopen. Dit heeft ervoor gezorgd dat mijn interesse in de oncologie enorm is versterkt. De ervaringen met kankerpatiënten tijdens dit co-schap hebben mij bovendien extra gemotiveerd om meer te leren over de pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan kanker en over de mogelijkheden voor therapie en preventie van deze veel voorkomende ziekte.

Om die reden koos ik ervoor om de twee keuzeperiodes van het 4e en 5e jaar in te vullen met wetenschappelijk onderzoek op het gebied van oncologie. Ik hoopte op deze manier een steentje bij te kunnen dragen aan de vergroting van de inzichten in de pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan kanker en aan verbetering van de behandeling.

Ik wilde dit onderzoek graag doen in een buitenlands onderzoeksinstituut, omdat dit mij de ideale kans leek om mijn speciale interesse voor oncologie te combineren met ervaring opdoen met medisch wetenschappelijk onderzoek in het buitenland. Om dit te realiseren, heb ik contact gezocht met dr. Koropatnick van het London Regional Cancer Centre (LRCC). Dit kankerinstituut maakt deel uit van het London Health Sciences Centre, één van de drie grootste onderzoeksinstituten van Canada. Het is verbonden met de University van Western Ontario. Dr. Koropatnick is een vooraanstaand onderzoeker van het LRCC, die naam heeft gemaakt op het gebied van het zogenaamde ‘translational research’. Ik was dan ook erg verheugd toen hij mij liet weten dat ik welkom was om gedurende 4 maanden deel uit te maken van zijn onderzoeksgroep.

Onderzoek en relevantie
Het onderzoek in het laboratorium van dr. Koropatnick richt zich op de antisense down-regulatie van het enzym thymidylaat synthase (TS). TS katalyseert de synthese van thymidylaat, dat nodig is voor DNA-synthese en proliferatie van tumorcellen. TS is een bekend doelwit van bestaande huidige chemotherapeutica, zoals 5-FU, Tomudex en Raltitrexed.
De antisense strategie van down-regulatie richt zich op het mRNA. Door synthetische oligonucleotidenreeksen, die complementair zijn aan het target-mRNA, in de cel te brengen, wordt de translatie en daardoor de synthese van het eiwit waarvoor dat RNA-gedeelte codeert, geblokkeerd. Tevens zorgt het ervoor dat het RNA te gronde gaat.

Door TS te down-reguleren en op die manier te zorgen voor minder thymidylaat, bleek het in colon- en cervixcellijnen mogelijk de tumorcellen gevoeliger te maken voor de effecten van bovengenoemde chemotherapeutica. Op deze manier is minder van het chemotherapeuticum nodig voor een effectieve behandeling. Dit is klinisch erg relevant, aangezien het optreden van bijwerkingen van chemotherapeutica vaak de reden is voor het stoppen van de chemotherapie.

In eerste instantie was het de bedoeling dat ik deels werkzaam zou zijn in het laboratorium en deels mee zou werken aan klinisch onderzoek, zodat ik kon zien hoe resultaten, gevonden in het laboratorium, gebruikt werden in onderzoek met patiënten. Eenmaal in Canada bleek het feit dat ik daar niet geregistreerd was als geneeskundestudente, problemen op te leveren. Wanneer er namelijk in mijn bijzijn iets met een patiënt zou gebeuren, zou ik daar aansprakelijk voor kunnen worden gesteld. Na overleg met mijn begeleiders in het laboratorium heb ik besloten af te zien van het meewerken aan klinisch onderzoek en me helemaal te richten op het laboratoriumwerk. Ik heb uiteindelijk echter wel een aantal dagdelen meegelopen met mensen die betrokken waren bij de verschillende aspecten van klinisch onderzoek, zodat ik me op die manier toch een duidelijk beeld heb kunnen vormen van wat daar zoal bij komt kijken.

Aangezien de onderzoeksperiode in het LRCC voor mij de eerste ervaring was met werken in een laboratorium, is er in de eerste weken dat ik daar werkzaam was veel tijd geweest voor het aanleren van technieken om op een adequate manier de verschillende proeven te kunnen uitvoeren. Na deze inwerkperiode ging ik meewerken in het project van dr. Janet Flynn. Zij had de antisense downregulatie van TS onderzocht in mesothelioomcellijnen, welke hier bijzonder gevoelig voor bleken te zijn. Dit was een baanbrekende bevinding in het onderzoek naar de therapie voor het moeilijk te behandelen mesothelioom. De concentraties antisense oligonucleotiden waarbij in de mesothelioomcellijnen een effect werd gezien op celproliferatie en gevoeligheid voor chemotherapeutica, bleken echter veel lager dan de concentraties waarmee tot op dat moment was gewerkt in de colon- en cervixcellijnen. Het doel van mijn deelonderzoek in het project van dr. Flynn was het bepalen van het effect van de lagere concentraties antisense oligonucleotiden op de celproliferatie en gevoeligheid voor chemotherapie in de colon- en cervixcellijnen. Op die manier zou bevestigd kunnen worden dat het resultaat dat in de mesothelioomcellijnen was gevonden uniek was. Toen er inderdaad een verschil bleek te bestaan, heb ik me verdiept in de literatuur om hier een mogelijke verklaring voor te vinden en suggesties te kunnen doen voor verder onderzoek.

Naar aanleiding van de resultaten van mijn deelonderzoek en van het literatuuronderzoek, heb ik in het Engels een verslag geschreven. Dit heb ik gedaan in de vorm van een wetenschappelijk artikel. Dit was één van de doelen die ik mij van tevoren, samen met de coördinator van het keuzeonderwijs van de Universiteit Utrecht, had gesteld.

Terugblik
De tijd dat ik in Canada ben geweest, is voor mij een unieke ervaring geworden. Ik heb ontzettend veel geleerd van het werken in het laboratorium. Ik vond het steeds weer een uitdaging om nieuwe proeven uit te denken en ze vervolgens zo nauwkeurig mogelijk uit te voeren, om op die manier een betrouwbaar en representatief resultaat te verkrijgen.
Behalve het feit dat ik veel heb geleerd, bleek mijn tijd in het LRCC nog een positief staartje te krijgen. Ik zal namelijk co-auteur zijn van het artikel dat wordt gepubliceerd naar aanleiding van de resultaten van het project van Dr. Flynn.

Hoewel ik nu, terug in Nederland, ook weer erg geniet van het contact met patiënten en het werk in de kliniek tijdens de co-schappen, is de ervaring die ik heb opgedaan in het LRCC zeker een stimulans om mij ook in de toekomst bezig te houden met wetenschappelijk onderzoek. Er blijft nog steeds erg veel onbekend over de pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan kanker. Bovendien kent de huidige kankertherapie, naast de positieve effecten, nog steeds aanzienlijke bijwerkingen en tekortkomingen. Ik hoop dat ik, door mee te werken aan het onderzoek in het LRCC, mijn eerste steentje heb bijgedragen aan de verbetering van de kennis hieromtrent. Tevens hoop ik dat ik tijdens mijn verdere opleiding en tijdens het werk als arts de gelegenheid zal vinden om dit voort te zetten.

Ik realiseer mij dat de fellowship van de dr. Saal van Zwanenbergstichting mij enorm heeft geholpen om deze unieke kans te verwezenlijken. Hiervoor wil ik de stichting dan ook van harte bedanken!