Introductie
Tijdens mijn studie farmacochemie aan de Vrije Universiteit raakte ik geïnteresseerd in de studie aan de moleculaire wisselwerking van farmaceutische en toxicologische stoffen met eiwitten of DNA. En wat is geschikter om deze interacties te bestuderen dan gebruik te maken van molecuulmodellen op de computer? Mijn antwoord op deze vraag laat zich raden, en dit gecombineerd met een lichte aversie tegen natchemisch werk, leidde al snel tot mijn keuze om door te gaan in de 'computational' chemie.

Na een stage theoretische chemie in de groep van Prof. Baerends aan de VU, waarin ik onder begeleiding van Dr. Matthias Bickelhaupt met behulp van dichtheidsfunctionalen aan de activering van verzadigde koolwaterstofbindingen door overgangsmetalen rekende, startte ik begin 2002 aan mijn hoofdvak 'computational medicinal chemistry and toxicology'. Tijdens deze stage, in de moleculair toxicologische groep van Prof. Vermeulen, heb ik onder begeleiding van Marola van Lipzig en Dr. John Meerman aan een computermodel gewerkt dat de binding van polychloorbifenylen (PCB's) en polybroombifenylen (PBB's) aan de oestrogeen receptor beschrijft. Met behulp van ons bindingsmodel kunnen we vrij nauwkeurig voorspellen hoe goed deze stoffen, die door menselijk toedoen in relatief hoge concentraties in bijvoorbeeld rivierwater voorkomen, aan de oestrogeen receptor binden. Dit is belangrijke informatie omdat activering van dit eiwit kan leiden tot ongewenste ontwikkeling van vrouwelijke geslachtskenmerken in onder andere mannelijke vissen, of zelfs tot de ontwikkeling van borst- en baarmoederhalskanker.

Een model dat op moleculair niveau de binding van stoffen aan de oestrogeen receptor beschrijft maakt het mogelijk te voorspellen of deze stoffen potentieel milieuvervuilend en kankerverwekkend zijn. Daarnaast kan het de zoektocht vereenvoudigen naar verbindingen die de oestrogeen receptor kunnen blokkeren en daardoor ingezet kunnen worden in de strijd tegen borst- en baarmoederhalskanker.

In vergelijking met experimentele waarden leek ons model echter structureel iets te hoge bindingsconstanten voor de PCB's en PBB's te voorspellen. Een van de oorzaken hiervan zochten we in het feit dat we op dat moment nog niet in staat waren de omgeving van het eiwit in onze simulaties betrouwbaar genoeg te beschrijven. Terwijl de computerberekeningen aan de oestrogeen receptor in puur water waren uitgevoerd, was tijdens de experimenten bijvoorbeeld een kleine hoeveelheid DMSO toegevoegd. Om onze simulaties in een DMSO-water mengsels uit te kunnen voeren, was echter eerst een betrouwbaar model voor deze mengsels nodig.

Buitenlandstage farmacochemie
Bij aanvang van mijn hoofdvakstage farmocochemie wilde ik al graag een deel daarvan buiten de VU doen, om onderzoekservaring in verschillende groepen op te kunnen doen. Die kans werd me aangeboden door Prof. Wilfred van Gunsteren, hoogleraar aan de ETH Zürich in Zwitserland. Een buitenkansje, aangezien Prof. van Gunsteren een van de experts is op het gebied van moleculaire dynamica en computersimulaties aan biomoleculen. Tijdens een leuk en interessant verblijf van drie maanden in zijn groep, werkte ik onder begeleiding van Chris Oostenbrink aan een computermodel voor DMSO-water mengsels. De betrouwbaarheid van ons DMSO-water model testten we door de belangrijke thermodynamische en kinetische eigenschappen van het computermodel te vergelijken met experimentele waarden, en te berekenen of experimenteel bekende effecten van DMSO op de oplosbaarheid van hydrofobe stoffen in water gereproduceerd konden worden. Dit werk leidde uiteindelijk tot een publicatie in het 'Journal of Physical Chemistry B'. Uit simulaties van bifenylen en andere stoffen met oestrogene werking in de DMSO-water mengsels, bleek echter dat het simuleren in de mengsels geen significant effect heeft op ons model voor binding aan de oestrogeen receptor, waardoor de vraag waarom we voor de PCB's en PBB's iets te hoge bindingsconstanten voorspelden vooralsnog onbeantwoord bleef. Desondanks kon ik terugkijken op een zeer geslaagde stageperiode in Zürich, waarin ik veel leerde over de verschillende aspecten van moleculaire computersimulaties, in een jonge en dynamische onderzoeksgroep.

En er is meer voortgevloeid uit mijn buitenlandstage, die financieel mede mogelijk werd gemaakt door de Dr. Saal van Zwanenbergstichting. In augustus 2003 ben ik begonnen als PhD student in de groep van Prof. van Gunsteren. De oestrogeen receptor heb ik nog geen vaarwel gezegd: via een andere benadering voor het berekenen van bindingsconstanten uit computersimulaties probeer ik nu uit één enkele simulatie de affiniteit van PCB's en PBB's aan de oestrogeen receptor te voorspellen. Daarnaast bestudeer ik onder meer de stabilisering van biomoleculen door suikers en probeer ik nauwkeurigere parameters voor ionen voor gebruik in onze simulaties te bepalen. Net als tijdens mijn stage heb ik het hier erg naar mijn zin: ik doe uitdagend onderzoek, in een inspirerende groep en omgeving.